ABD bilinmeyen bir güç tarafından istila edilmiştir ve devlet dağılmış durumdadır. Ghosts adlı bir tim ise bu güce karşı savaşmaktadır. Call of Duty: Ghosts, bu timin hikayesini konu alıyor. Oyuncuların yöneteceği karakter Ghosts timinin bir üyesi olacak.

Call of Duty: Ghosts’da, diğer oyunların aksine tek bir karakter yönetilecek. Bu karakter diğer oyunlardaki karakterlere göre daha hareketli olacak. Koşarken hiç durmadan engellerin üstünden atlayabilecek, kayabilecek ve duvar gibi nesnelerin kenarlarından yana eğilerek ateş edebilecek. Ghosts’da yapay zeka da gelişmiş durumda. Balıklar bile en küçük hareketlere tepki verecek. Oyunda Ghosts ekibinin köpeği de olacak. Oyuncular bu köpeği çevreyi araştırmak, bombaların yerlerini bulmak veya düşmanların üzerine saldırtmak için kullanabilecek.